Skip to content

Zmodyfikowany wektor -Retrovirus dla ciężkiego połączonego niedoboru odpornościowego związanego z X. AD 8

1 miesiąc ago

254 words

Miejsca integracji w pobliżu regionów rzadkich pod względem genu i znaczników heterochromatycznych (H3K27me3 i H3K9me3) odzyskiwano rzadziej. Zatem zmiany w wektorze SIN-.c nie miały znaczącego wpływu na globalne asocjacje miejsc integracji z tymi cechami genomowymi. Aby zbadać potencjalny wpływ zwiększonej proliferacji związanej z integracją in vivo, wykorzystaliśmy statystyki skanowania25 w celu oceny możliwego wzbogacenia skupionych skupisk w pobliżu genów, takich jak LMO2 i CCND2 (szczegółowy raport znajduje się w dodatkowym dodatku). W danych z pierwszych prób SCID-X1 z nietkniętymi wektorami LTR znaleziono skupienia miejsc integracji w pobliżu LMO2 i CCND2, co sugerowało, że integracja wektora w pobliżu tych genów sprzyja ekspansji klonalnej.17,19,27-29 Dwadzieścia jeden stwierdzono grudki różniące się między próbami MFG-.c a obecną próbą (stopa fałszywego wykrywania, 0,041). Trzy najwyżej oceniane skupienia zawierały więcej miejsc integracji w próbkach z prób MFG-.c. Te najwyżej punktujące się grudki były zlokalizowane w pobliżu końców 5 MECOM (kompleks EVI1 i MDS1), CCND2 i LMO2 (Figura 2C), z których wszystkie były zaangażowane w niepożądane zdarzenia w terapii genowej człowieka. Stwierdzono również, że kilka dodatkowych zbitek w pobliżu genów związanych z nowotworem, w tym gromady HOXB, JARID2, HMGA2 i MCL1, wzbogaca się w próbki z prób MFG-.c. Dlatego też kępki wzbogacone w miejsca integracji powyżej genów związanych z rakiem były znacznie częstsze w próbach z badań MFG-.c niż w próbkach z obecnego badania (P <0,001), co jest zgodne z ideą, że integracja w pobliżu tych genów jest promowana ekspansja klonalna lub uporczywość.
Proporcje miejsc integracji w pobliżu innych genów związanych z rakiem również porównano dla każdego pacjenta, a średnie proporcje porównano pomiędzy próbami. Wysoce istotną różnicę zaobserwowano dla porównania proporcji miejsc integracji w pobliżu ludzkich genów nowotworu limfoidalnego (rysunek 2D, pełna lista znajduje się w dodatkowym dodatku), ze wzbogacaniem w pierwszych testach SCID-X1 przy użyciu MFG-.c w obrębie genów i blisko miejsc startu transkrypcji (P.0,006 dla obu porównań). Porównanie z drugą, szerszą listą genów nowotworowych (niezwiązanych z genami limfoidalnymi) również wykazało znaczące wzbogacenie w próbkach z pierwszej próby (P = 0,01 dla wzbogacenia w jednostkach transkrypcyjnych, różnica nie była istotna dla wzbogacenia w pobliżu miejsc startu transkrypcji). Wnioskujemy, że dystrybucja na miejscu integracji była globalnie podobna między próbami MFG-.c a obecną próbą, ale klony komórek krwi obwodowej z wektorami zintegrowanymi blisko istotnych genów związanych z rakiem były znacznie częstsze w pierwszym badaniu.
Dyskusja
W tej próbie, w której wektor retrowirusa S-. z delecją silnych wzmacniaczy wirusowych zastosowano do leczenia SCID-X1, ośmiu z dziewięciu pacjentów przeżyło, a siedmiu pacjentów miało klirens zakażenia, odzyskanie komórek T oznaczonych genami, dowody naiwne wytwarzanie komórek T i zróżnicowany repertuar receptora komórek T
[więcej w: certolizumab, terapia cranio-sacralna, Pompy insulinowe ]

Powiązane tematy z artykułem: certolizumab Pompy insulinowe terapia cranio-sacralna